BMC Medicine volumen 20, Número de artículo: 251 (2022) Citar este artículoEstudiar si los medicamentos actúan como factores de riesgo potenciales para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) puede contribuir a la comprensión de la etiología de la enfermedad, así como a la identificación de nuevos objetivos terapéuticos.Por lo tanto, realizamos una revisión sistemática para resumir la evidencia existente sobre la asociación entre el uso de medicamentos y el riesgo posterior de ELA.Se realizó una revisión sistemática en Medline, Embase y Web of Science desde la fecha de establecimiento de la base de datos hasta el 10 de diciembre de 2021. Se realizaron búsquedas adicionales de artículos relevantes en las referencias de los artículos identificados.Los estudios se incluyeron si (1) se publicaban en inglés, (2) exploraban el uso de medicamentos como exposición y el desarrollo de ELA como resultado, y (3) el diseño era un estudio observacional en seres humanos.Se excluyeron ensayos clínicos, revisiones, comentarios, editoriales y reportes de casos.La evaluación de la calidad se realizó mediante una herramienta validada previamente para estudios no aleatorios, la Escala de evaluación de Newcastle-Ottawa (NOS).De los 4760 estudios identificados, se incluyeron en la revisión 25 artículos, incluidos 13 estudios de casos y controles, cinco estudios de casos y controles anidados, seis estudios de cohortes y una revisión retrospectiva de gráficos.Entre estos estudios, hubo 22 poblaciones de estudio distintas que incluyeron 171 407 pacientes con ELA, siete clases de medicamentos examinados y 23 estudios con una NOS ≥ 5. Hubo una falta general de acuerdo entre los estudios sobre las asociaciones de medicamentos para reducir el colesterol, medicamentos antiinflamatorios, inmunosupresores, antibióticos, anticonceptivos orales (AO) o terapia de reemplazo hormonal (TRH), medicamentos antihipertensivos, antidiabéticos y medicamentos para trastornos psiquiátricos y neurológicos con el consiguiente riesgo de ELA.Sin embargo, parecía poco probable que las estatinas, la aspirina, los anticonceptivos orales/TRH, los antihipertensivos y los antidiabéticos estuvieran relacionados con un mayor riesgo de ELA.Las asociaciones positivas observadas para los antibióticos, los antidepresivos y los relajantes del músculo esquelético podrían atribuirse a los síntomas prodrómicos de la ELA.Actualmente no hay pruebas sólidas que vinculen el uso de medicamentos con el riesgo de ELA.La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa que presenta una pérdida progresiva de neuronas motoras en el cerebro y la médula espinal.A nivel mundial, alrededor de 4,5 de cada 100 000 personas viven con esta enfermedad y 1,9 de cada 100 000 personas reciben un nuevo diagnóstico de ELA cada año [1].Dado que actualmente no se dispone de un tratamiento eficaz, los pacientes con ELA suelen morir entre 3 y 5 años después de la aparición de los síntomas [2].La causa de la ELA sigue siendo desconocida.Aunque se han propuesto varios factores de riesgo, la edad avanzada, el género masculino, los antecedentes familiares y las mutaciones genéticas específicas son los únicos factores de riesgo establecidos [3].Un área viva de investigación en ALS se refiere al uso de medicamentos, con el objetivo de mejorar la comprensión de la etiología de la enfermedad, así como identificar nuevos objetivos terapéuticos (por ejemplo, a través de la reutilización de medicamentos).Con este fin, realizamos una revisión sistemática de la literatura existente con el objetivo de proporcionar una visión integral del conocimiento actual sobre los roles del uso de diferentes medicamentos en el riesgo posterior de ELA.Esta revisión sistemática se realizó de acuerdo con las pautas Preferred Reporting of Systematic Reviews and Meta Analysis (PRISMA) [4].Se aplicó una estrategia de búsqueda única (material en línea) en las bases de datos Medline (1947-), Embase (1974-) y Web of Science (1900-) desde las fechas de establecimiento de la base de datos hasta el 10 de diciembre de 2021. Las referencias de los artículos identificados fueron se realizaron búsquedas adicionales de artículos relevantes adicionales.Se incluyeron todos los artículos originales en inglés que utilizaron el uso de medicamentos como exposición y desarrollo de ELA/enfermedad de la neurona motora (MND) como resultado entre sujetos humanos.Se excluyeron los ensayos clínicos, las revisiones sistemáticas y los metanálisis, los comentarios, los editoriales y los informes de casos.La exposición se definió como cualquier uso de medicamentos según los datos del cuestionario, las historias clínicas o los registros de prescripción de medicamentos.La medicina alternativa que carece de plausibilidad biológica y no está probada o los suplementos dietéticos no se consideraron exposición.El diagnóstico de ELA se derivó del registro de pacientes, registros médicos u otras fuentes.El proceso de selección se dividió en dos etapas (etapa 1: título y resumen; etapa 2: texto completo).Dos investigadores evaluaron los artículos de forma independiente y llegaron a un consenso en cada etapa.Se utilizaron las herramientas de cribado Rayyan y Endnote.Una herramienta validada previamente, la Escala de evaluación de Newcastle-Ottawa (NOS) [5], se utilizó en la etapa final para evaluar la calidad de los artículos incluidos.La NOS escala la calidad de cada artículo en función de la selección de grupos de estudio, la comparabilidad de los grupos y la determinación de la exposición y el resultado de interés (de 0 a 9, siendo 9 la calidad más alta).De un total de 3360 estudios únicos que se revisaron por título y resumen, se seleccionaron 33 artículos para una revisión de texto completo.Tras el consenso de los dos investigadores que realizaron el cribado de forma independiente, se incluyeron en la revisión 25 artículos (fig. 1).Se excluyeron muchos artículos debido a un tipo de artículo incorrecto (revisión, ensayo clínico, vigilancia posterior a la comercialización, etc.), exposición (suplementos dietéticos, productos químicos, etc.), resultado (pronóstico, comorbilidades, etc.) o sujeto de estudio (ratones). , cultivos celulares, etc.).Finalmente, un total de siete categorías de medicamentos, que incluyen medicamentos para reducir el colesterol, medicamentos antiinflamatorios, inmunosupresores, antibióticos, anticonceptivos orales (AO) o terapia de reemplazo hormonal (TRH), medicamentos antihipertensivos, antidiabéticos y medicamentos para trastornos psiquiátricos y neurológicos, fueron evaluados para una asociación con el riesgo de ELA.Diagrama de flujo de la selección del estudio.Pasos y número de artículos incluidos y excluidos por paso durante el proceso de selección de estudiosLa Tabla 1 resume las características de los 25 artículos, incluida la información de publicación, el tipo de estudio, la demografía de los participantes, la fuente de datos, la exposición y la determinación de los resultados, las covariables ajustadas, los hallazgos principales, la consideración de la causalidad inversa y la puntuación de calidad.Entre estos estudios, hubo 22 poblaciones de estudio distintas que incluyeron a 171 407 personas con ELA.Diecinueve de estos estudios consideraron hasta cierto punto la causalidad inversa y 23 estudios tuvieron una puntuación de calidad ≥ 5.Ocho estudios han explorado las asociaciones de los medicamentos para reducir el colesterol con el riesgo posterior de ELA [7,8,9,10,11,12,13, 22], entre los cuales siete estudios se centraron en las estatinas [7, 9,10,11, 12, 13, 22] mientras que uno se centró en una colección de medicamentos para reducir el colesterol [8].Cuatro estudios demostraron un papel protector de los medicamentos para reducir el colesterol en el desarrollo de ELA [8,9,10,11], mientras que otros cuatro informaron una asociación nula o nula entre las estatinas y el riesgo de ELA [7, 12, 13, 22] .Un estudio de casos y controles de los Países Bajos incluyó a 334 pacientes con ELA y 538 controles pareados por edad y sexo y encontró una asociación inversa entre el uso de agentes reductores del colesterol y el riesgo de ELA (OR = 0,6; IC del 95 %: 0,4–0,9) [8] .Un estudio de casos y controles basado en la población de EE. UU. incluyó 10 450 casos y 104 500 controles pareados por edad, sexo y año calendario y encontró un riesgo de ELA un 13 % menor en relación con el uso de estatinas, pero no para los medicamentos contra el colesterol que no son estatinas uso, después de ajustar por edad, sexo, año calendario, raza, estado socioeconómico, uso de Medicare, indicaciones para la prescripción de estatinas, obesidad, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y número promedio de visitas al médico [10].En este estudio, las estatinas lipofílicas mostraron una mayor asociación inversa con la ELA, en comparación con otras estatinas [10].Otro estudio holandés también encontró un riesgo 55 % menor de ELA en relación con el uso de estatinas en un estudio de casos y controles de 722 pacientes con ELA esporádica y 2268 controles emparejados por edad y sexo, ajustados por sexo, edad, educación, tabaquismo actual, y el consumo actual de alcohol [9].Excluir el tabaquismo y el consumo de alcohol o agregar el IMC en los análisis multivariados o excluir a los pacientes con expansión repetida C9orf72 no cambió el resultado [9].Finalmente, un estudio de cohorte retrospectivo de EE. UU., que incluyó a 144 214 personas con uso de estatinas y 144 301 personas sin uso de estatinas, que fueron emparejados individualmente por una puntuación de propensión, encontró que el uso de estatinas se asoció con un menor riesgo de ELA (RR = 0,46; IC del 95 % 0,30–0,69) [11].Por el contrario, cuatro estudios mostraron una asociación nula o casi nula entre el uso de estatinas y el riesgo de ELA, incluido un estudio danés de casos y controles basado en la población con 556 casos y 5560 controles [7], un estudio sueco de casos y controles anidados con 2475 casos y 12.375 controles [12], y un estudio alemán de casos y controles con 200 casos y 197 controles [22], demostrando una asociación nula;y un estudio de cohorte basado en la población danesa que incluyó a 974 304 personas con uso de estatinas y 1 948 606 personas sin uso de estatinas [13], que mostró una asociación débil entre el uso de estatinas y el riesgo de ELA.Dos estudios examinaron los esteroides [22, 24] y cinco evaluaron la relación de los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) [14,15,16, 22, 24] en relación con el riesgo de ELA, entre los cuales cuatro estudios examinaron la aspirina [14,15,16, 24].Además, tres estudios evaluaron la asociación entre el uso de inmunosupresores como una categoría amplia y el riesgo de ELA [9, 17, 22] mientras que dos estudios exploraron el uso de antibióticos en relación con el riesgo de ELA [6, 18], centrándose en una categoría amplia de medicamentos o subclases o medicamentos individuales.Los hallazgos sobre la asociación de los AINE con el riesgo de ELA no son concluyentes.Un estudio alemán de casos y controles encontró un aumento del doble del riesgo de ELA en individuos que usaban AINE (OR = 2,3, IC del 95 %: 1,2–4,4) [22].Sin embargo, dos estudios estadounidenses, incluido un estudio de casos y controles (111 casos y 258 controles) y un estudio de cohorte prospectivo (708 casos de ELA durante un seguimiento de 9 727 583 años-persona) encontraron que ni el uso de AINE sin aspirina ni el de aspirina se asoció con el riesgo de ELA [14, 15].Un estudio de casos y controles basado en la población en Taiwán que incluyó 729 casos de ELA y 14 580 controles tampoco logró observar una asociación entre el uso de AINE y el riesgo de ELA [24].Sin embargo, junto con otro estudio de casos y controles basado en la población en Taiwán (incluidos los mismos 729 casos que el estudio mencionado anteriormente en Taiwán y 7290 controles) [16], ambos estudios mostraron un menor riesgo de ELA con el uso de aspirina, incluida cierta evidencia de una relación dosis-respuesta [16].Cuando se trata de esteroides, no se encontró asociación con la ELA ni en el estudio alemán ni en el taiwanés [22, 24].Con respecto a los inmunosupresores, un estudio holandés de casos y controles basado en la población encontró una reducción del 74 % en el riesgo de ELA en relación con el uso de fármacos inmunosupresores (OR = 0,26, IC del 95 %: 0,08–0,86) [9].Sin embargo, un estudio de casos y controles de EE. UU. [17] y un estudio de casos y controles de Alemania [22] no lograron observar una asociación entre el uso de inmunosupresores y la ELA.El estudio de EE. UU. informó un menor riesgo de ELA entre las personas con antecedentes de quimioterapia (OR = 0,46, IC del 95 %: 0,22–0,89) [17].Un estudio anidado de casos y controles en Suecia, que incluyó 2484 pacientes recién diagnosticados con ELA y 12 420 controles de población emparejados por sexo, año de nacimiento y área de residencia, encontró que el uso de antibióticos se asoció con un mayor riesgo de ELA (OR = 1.11 , IC del 95 %: 1,01–1,22) con una relación dosis-respuesta (p para la tendencia = 0,0069), mientras que no se observó asociación con los antibióticos de tipo macrólido [18].Por otro lado, un estudio estadounidense encontró que la azitromicina, un antibiótico de tipo macrólido, se asocia con un menor riesgo de ELA [6].Cinco estudios han evaluado las funciones de los anticonceptivos orales o el uso de hormonas como una categoría amplia sobre el riesgo de ELA [19,20,21,22,23].No se encontró asociación entre el uso de anticonceptivos orales o TRH y el riesgo de ELA ni en un estudio de casos y controles de EE. UU. con 62 casos y 131 controles [19] ni en un estudio de cohorte prospectivo británico que incluyó a 1 319 360 mujeres, de las cuales 752 desarrollaron MND [20].Sin embargo, un estudio de casos y controles realizado en Irlanda, Italia y los Países Bajos encontró un menor riesgo de ELA en relación con el uso de anticonceptivos orales (OR = 0,65, IC del 95 %: 0,51–0,84) con una relación dosis-respuesta en los tres países. mientras que un menor riesgo en relación con el uso de TRH solo se mostró en los Países Bajos (OR = 0,57, IC del 95 %: 0,37–0,85) [21].Además, se encontró que el uso de anticonceptivos orales se asoció con un menor riesgo de ELA (OR = 0,4, IC del 95 %: 0,2–0,7) en un estudio alemán de casos y controles [22], y se encontró que el uso de TRH se asoció con un menor riesgo de ELA. Riesgo de ELA en un estudio de cohorte de EE. UU. (RR = 0,42, IC del 95 %: 0,28–0,63) [23].Cuatro estudios han evaluado la asociación del uso de antihipertensivos con el riesgo de ELA [6, 8, 16, 25].Un estudio de casos y controles en los Países Bajos no encontró una asociación entre el uso de antihipertensivos y el riesgo de ELA [8].Por otro lado, un estudio de casos y controles basado en la población de EE. UU. evaluó 685 medicamentos recetados individuales y encontró que, entre los medicamentos antihipertensivos, el uso de amlodipino (bloqueador de los canales de calcio), furosemida (diurético de asa), lisinopril (enzima convertidora de angiotensina inhibidor/ACEI), o metoprolol (bloqueador beta) se asoció con un menor riesgo de ELA [6].Otros dos estudios examinaron las funciones de los IECA o los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) en el riesgo de ELA.El primero es un estudio italiano anidado de casos y controles, con 1200 casos y 120 000 controles, que no muestra una asociación clara entre los IECA o los ARB y el riesgo de MND [25].Por el contrario, el otro estudio, un estudio de casos y controles en Taiwán con 729 casos y 14 580 controles, encontró que el uso de IECA se asoció con un menor riesgo de ELA, incluida una relación dosis-respuesta al estudiar los IECA por dosis diaria definida acumulada (cDDD ) [dieciséis].Sin embargo, no se encontró asociación con otros antihipertensivos [16].Entre los compuestos individuales de IECA, se demostró que captopril y enalapril están asociados con un menor riesgo de ELA [16].Cuatro estudios han estimado la asociación del uso de antidiabéticos con el riesgo de ELA [6, 8, 12, 22].Entre estos, dos estudios de casos y controles (uno de los Países Bajos y otro de Alemania) no observaron una asociación entre el uso de antidiabéticos y el riesgo de ELA [8, 22].Contrariamente a estos hallazgos, un estudio anidado de casos y controles en Suecia informó un menor riesgo de ELA entre las personas expuestas a antidiabéticos, entre los cuales se observó una asociación inversa para la insulina, la metformina y las sulfonilureas [12].Un estudio de EE. UU. también encontró un riesgo más bajo de ELA entre las personas que usaron glucagón recombinante humano con un período de espera de 1 o 3 años, aunque solo se observó un riesgo más bajo para la metformina con un período de espera de 1 año, en comparación con los controles [6 ].Solo un estudio ha evaluado la asociación entre el uso de IBP y el riesgo de ELA [26].Este estudio incluyó 2484 casos con ELA y 24 840 controles en Suecia y no logró encontrar una asociación entre el uso de IBP y el riesgo de ELA [26].Un estudio de cohorte prospectivo italiano con 687 324 participantes examinó la asociación de múltiples fármacos para el sistema nervioso (opioides, fármacos antiepilépticos, fármacos antiparkinsonianos, antipsicóticos y antidepresivos) con el riesgo de ELA [30].En este estudio se encontró un riesgo de ELA 41% menor en relación con el uso de opioides (HR = 0,59, IC 95% 0,35-0,97) y se sugirió un riesgo de ELA mayor en relación con el uso de antiepilépticos (HR 1,35, 95 % CI 0,92-2,00), mientras que no se observó asociación con el uso de fármacos antiparkinsonianos, antipsicóticos o antidepresivos [30].Sin embargo, un estudio anidado de casos y controles en Suecia encontró una mayor prevalencia de uso de antidepresivos antes del diagnóstico de ELA, en comparación con los controles [28].Un estudio alemán de casos y controles encontró un aumento del triple del riesgo de ELA en personas con uso de antidepresivos (OR = 3,2, IC del 95%: 1,6 a 6,6) [22].Se encontró que el litio, utilizado para el trastorno bipolar y algunos trastornos depresivos, se asoció con un menor riesgo de ELA en un estudio de cohorte de EE. UU. [29].La anfetamina, un estimulante del sistema nervioso central (SNC), utilizada en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia, no se encontró asociada con el riesgo de ELA en un estudio de casos y controles de EE. UU. [27].Se encontró que el relajante del músculo esquelético, el baclofeno, se asoció con un mayor riesgo de ELA en un estudio de casos y controles de EE. UU. [6].Esta revisión sistemática resumió todos los estudios disponibles que evaluaron el vínculo entre el uso de siete clases de medicamentos, incluidos los medicamentos para reducir el colesterol, los medicamentos antiinflamatorios, los inmunosupresores y los antibióticos, los anticonceptivos orales (AO) o la terapia de reemplazo hormonal (TRH), los medicamentos antihipertensivos, antidiabéticos, inhibidores de la bomba de protones y medicamentos para trastornos psiquiátricos y neurológicos y riesgo de ELA.En resumen, encontramos que, en general, hubo una falta de acuerdo sobre las asociaciones de estos medicamentos con el riesgo posterior de ELA entre los estudios.Sin embargo, parecía poco probable que las estatinas, la aspirina, los anticonceptivos orales/TRH, los antihipertensivos y los antidiabéticos estuvieran relacionados con un mayor riesgo de ELA.Las asociaciones positivas sugeridas para el uso de antibióticos, antidepresivos y relajantes del músculo esquelético podrían atribuirse a los síntomas prodrómicos de la ELA.En cuatro estudios [8,9,10,11] se encontró una asociación inversa de los fármacos para reducir el colesterol con el riesgo de ELA, mientras que en cuatro se observó una asociación nula o marginal [7, 12, 13, 22].La asociación marginal probablemente se debió al mayor riesgo de ELA durante el primer año después del uso de estatinas [13].Los diferentes resultados entre los estudios pueden atribuirse a diversos diseños de estudio, tamaños de muestra, ajustes variables o diferencias biológicas entre poblaciones.Aunque sigue siendo controvertido, algunos estudios han sugerido que la hiperlipidemia puede ser un factor de riesgo de ELA [31, 32].Si este es el caso, la asociación nula o inversa observada entre los medicamentos para reducir el colesterol, especialmente las estatinas, y el riesgo de ELA podría indicar un papel potencialmente protector de las estatinas en la ELA.Después de considerar las indicaciones para el uso de estatinas, Freedman et al.de hecho, encontró un menor riesgo de ELA en relación con el uso de estatinas, pero no con otros medicamentos para reducir el colesterol [10].El papel potencialmente protector de las estatinas puede atribuirse a sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias [33].Los esteroides no se asociaron con el riesgo de ELA en el presente estudio.Algunos estudios experimentales han demostrado que los esteroides pueden exhibir un papel neuroprotector en las neuronas, las células gliales y los vasos sanguíneos a través de la señalización del receptor de esteroides [34, 35], mientras que otros encontraron un efecto perjudicial de los esteroides en las neuronas motoras [36, 37, 38].En cuanto a los AINE, la mayoría de los estudios anteriores no lograron mostrar una asociación con el riesgo de ELA [14,15,16], excepto uno [22].La discrepancia entre los estudios podría deberse en parte al tamaño de la muestra, el sesgo de recuerdo con datos autoinformados, no considerar la causalidad inversa y la falta de corrección para pruebas múltiples.También pueden existir diferencias reales de población.Por ejemplo, dos estudios estadounidenses no encontraron una asociación entre el uso de aspirina y la ELA [14, 15], mientras que dos estudios taiwaneses encontraron que el uso de aspirina se asoció con un menor riesgo de ELA [16].Se identificó un papel potencialmente protector de la aspirina en la ELA en un estudio experimental que sugirió que un derivado de la aspirina "AAD-2004" podría disminuir la degeneración de las neuronas motoras y mejorar la función motora y la duración de la vida al bloquear la producción de radicales libres, la prostaglandina E [2] formación y activación microglial en la médula espinal de ratones con ELA [39].Los hallazgos sobre los inmunosupresores son inconsistentes [9, 17, 22].Además, no se demostró que el tratamiento inmunosupresor estuviera relacionado con la progresión de la enfermedad y la supervivencia de los pacientes con ELA [40, 41].La evidencia emergente sugiere que la disbiosis de la microbiota intestinal podría influir en el desarrollo y la progresión de la enfermedad de la ELA a través del eje microbiota-intestino-cerebro [42, 43].Sin embargo, la relación entre el uso de antibióticos y el riesgo de ELA está menos estudiada en humanos.Un estudio mostró una asociación positiva, que se atribuyó principalmente al uso de antibióticos durante los años previos al diagnóstico de ELA [18].De manera similar, no hay acuerdo sobre la asociación de los anticonceptivos orales o el uso de TRH con el riesgo de ELA, pero los hallazgos apuntan a un riesgo reducido o nulo.El uso de AO difiere mucho entre las poblaciones debido a las diferencias culturales y socioeconómicas [21] y está asociado con muchos factores como la edad, el estado civil y el estado de salud [44, 45].Tales diferencias pueden haber contribuido a la diferencia en los hallazgos de diferentes estudios.Sin embargo, en estudios con animales y células, se encontró que el estrógeno ejerce efectos neuroprotectores en las neuronas motoras a través de la unión del receptor de estrógeno α [46, 47] y dificulta la progresión de los ratones hembra SOD1G93A ovariectomizados.El papel pronóstico de los estrógenos también se ha estudiado en pacientes con ELA, sin embargo, sin una influencia considerable en la progresión de la enfermedad [22].En general, no se demostró que los medicamentos antihipertensivos estuvieran asociados con el riesgo de ELA.Un estudio italiano demostró asociaciones nulas de ACEI y ARB con el riesgo de MND [25], lo que difería del hallazgo de un papel protector de los ACEI sobre el riesgo de ELA en un estudio taiwanés [16].Las diferencias étnicas y de edad entre los estudios podrían explicar la discrepancia hasta cierto punto.Además, la disparidad en la exposición a la vitamina E entre las dos poblaciones también puede contribuir, ya que los IECA pueden funcionar aumentando los niveles de vitamina E, mientras que la función protectora de los IECA podría desaparecer en presencia de niveles relativamente altos de vitamina E [25].Se demostró que el uso de antidiabéticos se asocia con un menor riesgo de ELA, aunque dos estudios no encontraron resultados estadísticamente significativos [8, 22], lo que podría atribuirse en parte a sus tamaños de muestra relativamente pequeños.Es difícil concluir un papel neuroprotector de los antidiabéticos en el desarrollo de la ELA debido a la dificultad de discernir el uso de antidiabéticos de la diabetes subyacente.De hecho, estudios previos han encontrado que la diabetes tipo 2 está asociada con un menor riesgo de ELA [48, 49].Un estudio reciente ha sugerido además que la relación podría ser causal en la población europea [49].Los estudios experimentales también han respaldado un papel protector de los antidiabéticos en el desarrollo de la ELA, ya que los ratones con ELA tratados con pioglitazona mostraron un inicio tardío y una supervivencia prolongada, en paralelo con una mejora morfológica y funcional de las neuronas motoras [50].Se descubrió que los antidepresivos y un relajante del músculo esquelético, el baclofeno, estaban asociados con un mayor riesgo de ELA.La causalidad inversa podría ser la principal explicación de estas asociaciones, ya que la depresión y los problemas musculares también son síntomas de la ELA y el riesgo disminuye con el tiempo antes del diagnóstico [6, 22, 28].Por ejemplo, los pacientes con ELA tenían más probabilidades de recibir un diagnóstico de depresión antes del diagnóstico de ELA, especialmente durante el año anterior al diagnóstico de ELA [28].Aunque en un estudio se sugirió un mayor riesgo de ELA en relación con el uso de antiepilépticos [30], la asociación no fue estadísticamente significativa.Tampoco se observó una correlación genética entre la ELA y la epilepsia [51].Los opioides y el litio, por otro lado, se asociaron con un menor riesgo de ELA.Los opioides ejercen un efecto neuroprotector a través de la estimulación de los receptores de opioides y la regulación al alza de los transportadores de aminoácidos excitatorios [52].El efecto protector del litio en la ELA puede ocurrir a través de una activación de la autofagia en el SNC [53].Además, los hallazgos de que los pacientes con ELA con el genotipo UNC13A C/C podrían beneficiarse del tratamiento con litio sugieren un papel del litio en la promoción de la sinaptogénesis y el crecimiento neuronal [54].Sin embargo, dado que estos medicamentos se han estudiado con relativa poca frecuencia hasta el momento, no se puede sacar una conclusión antes de que haya más estudios disponibles.Hasta donde sabemos, esta es la primera revisión sistemática que evalúa la asociación entre el uso de medicamentos y el riesgo posterior de ELA.Las fortalezas de esta revisión incluyen la estrategia de búsqueda sistemática utilizando tres grandes bases de datos y la gran cantidad de artículos incluidos sin restringir el tiempo de publicación.Además, la calidad de los estudios incluidos fue de moderada a alta según los resultados de la herramienta de evaluación de calidad NOS.Sin embargo, esta revisión tiene varias limitaciones.Primero, existe variación entre los estudios con respecto a los antecedentes genéticos, el origen étnico, la ubicación geográfica, el tamaño de la muestra, el diseño del estudio, la consideración de la causalidad inversa y el ajuste multivariable, lo que dificulta la comparación directa entre los estudios.Específicamente, dado que la ELA probablemente tiene una etapa preclínica prolongada con varios síntomas prodrómicos y existe un retraso diagnóstico conocido de aproximadamente 1 año para la ELA, debido a retrasos relacionados con el paciente y la atención médica [55], los estudios que no consideran la posible causalidad inversa debido a tales podrían llegar a conclusiones artificiales con respecto a los medicamentos beneficiosos o perjudiciales.Independientemente, los hallazgos similares en diferentes antecedentes genéticos, etnias y ubicaciones geográficas pueden, por otro lado, brindar una buena oportunidad para encontrar un factor de riesgo sólido para la ELA.En segundo lugar, algunos medicamentos solo se estudiaron como una categoría amplia, dejando sin desentrañar el efecto específico del fármaco.En tercer lugar, algunos estudios se basaron en pacientes con otras enfermedades, como trastornos psiquiátricos [29] y cáncer de piel no melanoma [56], lo que puede dar lugar a una baja generalización de los resultados a la población general.Finalmente, nos enfocamos en artículos en inglés en tres grandes bases de datos (Medline, Embase y Web of Science), no se incluyeron estudios de otras bases de datos o en otros idiomas.Sin embargo, el número de estos últimos es presumiblemente pequeño.La mayor disponibilidad de datos de medicación obtenidos de registros médicos y bases de datos administrativas ha promovido en gran medida el desarrollo de la investigación farmacoepidemiológica [57].Aunque existen desafíos inherentes a los estudios farmacoepidemiológicos, a saber, que es difícil desentrañar el efecto del medicamento estudiado de su indicación de enfermedad subyacente, la llamada confusión por indicación o sesgo de indicación, los estudios farmacoepidemiológicos son actualmente la principal herramienta de investigación. para evaluar los beneficios a largo plazo y los eventos adversos del uso de medicamentos en la práctica del mundo real [58].El sesgo de indicación puede abordarse parcialmente mediante diseños de estudios específicos, como restringir el análisis a una población objetivo (p. ej., pacientes con una enfermedad específica) con o sin uso de medicación y un diseño de comparador activo (es decir, comparar el efecto de la medicación objetivo con otro activo). droga) [59].Estos diseños también tienen limitaciones.Por ejemplo, a menudo se basan en la suposición de que hay poca diferencia entre los grupos de comparación además del uso de medicamentos;sin embargo, casi siempre es cierto que las personas tratadas y no tratadas, así como los pacientes con diferentes tratamientos para la misma enfermedad, difieren en la gravedad de la enfermedad, los perfiles de comorbilidad, etc.Como revisiones anteriores han resumido la literatura existente sobre el papel de enfermedades específicas, incluidas las enfermedades cardiometabólicas e inflamatorias, en el riesgo de ELA [60, 61], en la presente revisión, nos centramos en el uso de medicamentos como factor de riesgo potencial para la ELA.Sin embargo, debido a que entre los estudios incluidos en la presente revisión, pocos se han esforzado por abordar la preocupación del sesgo de indicación, aún se desconoce en gran medida si es el uso de un medicamento específico o su enfermedad subyacente el factor realmente relevante para la ELA.Aunque es poco probable que se descarte por completo el sesgo de indicación en los estudios farmacoepidemiológicos realizados hasta la fecha, se deben alentar nuevos esfuerzos para utilizar diseños de estudio de última generación, como el análisis de la población diana [62], el uso de fármacos activos comparador [63], aplicación de puntuación de propensión para emparejar grupos de comparación [64] y emulación de prueba objetivo [65], para estimar la posible influencia del sesgo de indicación.También sería útil proporcionar más información, si está disponible, sobre el uso de medicamentos, incluida la indicación de uso, tipos específicos de medicamentos en lugar de usar solo una categoría amplia de medicamentos, y dosis y cantidad de medicamentos usados.Además del sesgo de indicación, dado que los factores de confusión potenciales importantes, como el tabaquismo, rara vez están disponibles en estudios previos, la confusión residual debido a factores distintos de la indicación también puede ser una fuente común de error sistémico.Además, la baja incidencia de ELA hace que algunos estudios no tengan la potencia suficiente para revelar asociaciones reales con una magnitud relativamente pequeña del ruido.Finalmente, la heterogeneidad de la ELA como enfermedad significa que una asociación nula general para la ELA en general no excluye necesariamente una asociación para un tipo específico de ELA y esto rara vez se ha abordado en la literatura.Finalmente, la presente revisión se centró en estudios en los que se estudiaron diferentes medicamentos como posibles factores de riesgo para la ELA.Se deben hacer esfuerzos adicionales para resumir la literatura existente donde los medicamentos se estudian como factores potenciales que influyen en el pronóstico de la ELA.Por ejemplo, un estudio sugirió una asociación entre el uso del estado y la disminución funcional entre los pacientes con ELA [66], mientras que otro estudio no lo hizo [67].En otro estudio, se encontró que el uso de aspirina u otros AINE estaba asociado con una supervivencia más corta entre los pacientes con ELA;sin embargo, la asociación desapareció después de corregir múltiples pruebas [68].De manera similar, aunque los estudios en animales y células han encontrado que el estrógeno ejerce un efecto neuroprotector en las neuronas motoras [46, 47], los estudios en humanos no lograron mostrar una influencia del estrógeno en la progresión de la enfermedad de la ELA [22].Finalmente, en términos de antidiabéticos, un ensayo aleatorizado evaluó la pioglitazona como terapia adicional en pacientes con ELA sin mostrar, sin embargo, efectos beneficiosos sobre la supervivencia [69].Aunque actualmente no hay pruebas sólidas que vinculen ningún medicamento con un mayor riesgo de ELA, parece poco probable que las estatinas, la aspirina, los anticonceptivos orales/TRH, los antihipertensivos y los antidiabéticos estén relacionados con un mayor riesgo de ELA.Aunque esto podría proporcionar evidencia del uso continuo de estos medicamentos entre personas con alto riesgo de ELA, la interpretación de estos resultados debe hacerse con cautela ya que la mayoría de los estudios examinaron amplias categorías de estos medicamentos, dejando el papel potencialmente dañino de fármacos específicos. clases desenredadas.La asociación positiva observada para los antibióticos, los antidepresivos y los relajantes del músculo esquelético podría, por otro lado, atribuirse a los síntomas prodrómicos de la ELA o a la causalidad inversa debido al retraso en el diagnóstico.Informes preferidos de revisiones sistemáticas y metaanálisisWeil C, Zach N, Rishoni S, Shalev V, Chodick G. 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