Disfunción del olfato y del gusto tras el covid-19La carga de la pérdida prolongada del olfato y el gusto en covid-19Objetivo Esclarecer en pacientes con covid-19 la tasa de recuperación del olfato y el gusto, proporción con disfunción persistente del olfato y el gusto, y factores pronósticos asociados a la recuperación del olfato y el gusto.Diseño Revisión sistemática y metanálisis.Fuentes de datos PubMed, Embase, Scopus, Cochrane Library y medRxiv desde el inicio hasta el 3 de octubre de 2021.Métodos de revisión Dos revisores cegados seleccionaron estudios observacionales de adultos (≥18 años) con disfunción del olfato o del gusto relacionada con covid-19.Se incluyeron estudios descriptivos de pronóstico con curvas de tiempo hasta el evento y estudios de asociación pronóstica de cualquier factor pronóstico.Extracción y síntesis de datos Dos revisores extrajeron los datos, evaluaron el sesgo del estudio mediante QUIPS y evaluaron la calidad de la evidencia mediante GRADE, siguiendo las pautas de notificación PRISMA y MOOSE.Usando algoritmos numéricos iterativos, los datos de pacientes individuales (IPD) del tiempo hasta el evento se reconstruyeron y agruparon para recuperar curvas de supervivencia resumidas sin distribución, con tasas de recuperación informadas en intervalos de 30 días para los participantes que permanecieron con vida.Para estimar la proporción con disfunción persistente del olfato y el gusto, las fracciones de curación de los modelos de curación sin mezcla Weibull de curvas de supervivencia estables se transformaron logit y se agruparon en un metanálisis de dos etapas.Se realizó un metanálisis de datos agregados convencionales para explorar las asociaciones no ajustadas de los factores pronósticos con la recuperación.Principales medidas de resultado Los resultados primarios fueron las proporciones de pacientes que permanecieron con disfunción del olfato o del gusto.Los resultados secundarios fueron los cocientes de probabilidades de las variables pronósticas asociadas con la recuperación del olfato y el gusto.Resultados Se incluyeron 18 estudios (3699 pacientes) de 4180 registros en los metanálisis de IPD reconstruidos.El riesgo de sesgo fue bajo a moderado;Las conclusiones permanecieron inalteradas después de la exclusión de cuatro estudios de alto riesgo.La calidad de la evidencia fue de moderada a alta.Según el modelo de curación paramétrico, la disfunción persistente del olfato y el gusto autoinformada podría desarrollarse en un 5,6% estimado (95% intervalo de confianza 2,7% a 11,0%, I2 = 70%, τ2 = 0,756, 95% intervalo de predicción 0,7% a 33,5% ) y el 4,4 % (1,2 % a 14,6 %, I2=67 %, τ2=0,684, intervalo de predicción del 95 %, 0,0 % a 49,0 %) de los pacientes, respectivamente.Los análisis de sensibilidad sugieren que estos podrían ser subestimaciones.A los 30, 60, 90 y 180 días, respectivamente, 74,1 % (intervalo de confianza del 95 %, 64,0 % a 81,3 %), 85,8 % (77,6 % a 90,9 %), 90,0 % (83,3 % a 94,0 %) y 95,7 % (89,5% a 98,3%) de los pacientes recuperaron el olfato (I2=0,0-77,2%, τ2=0,006-0,050) y 78,8% (70,5% a 84,7%), 87,7% (82,0% a 91,6%), 90,3 % (83,5% a 94,3%) y 98,0% (92,2% a 95,5%) recuperó el sentido del gusto (rango de I2=0,0-72,1%, τ2=0,000-0,015).Las mujeres tenían menos probabilidades de recuperar el sentido del olfato (odds ratio 0,52, intervalo de confianza del 95 % 0,37 a 0,72, siete estudios, I2=20 %, τ2=0,0224) y del gusto (0,31, 0,13 a 0,72, siete estudios, I2=78) %, τ2=0,5121) que los hombres, y pacientes con mayor severidad inicial de disfunción (0,48, 0,31 a 0,73, cinco estudios, I2=10%, τ2<0,001) o congestión nasal (0,42, 0,18 a 0,97, tres estudios, I2 =0%, τ2<0,001) tenían menos probabilidades de recuperar el sentido del olfato.Conclusiones Una proporción sustancial de pacientes con covid-19 podría desarrollar cambios duraderos en su sentido del olfato o del gusto.Esto podría contribuir a la creciente carga de covid prolongado.Registro de revisión sistemática PROSPERO CRD42021283922.El cambio en el sentido del olfato y el gusto es muy frecuente en pacientes con covid-19, con un promedio del 40-50 % de las personas que informan estos síntomas a nivel mundial,12 y hasta el 98 % muestran disfunción olfativa cuando se evalúan objetivamente.3 Estas deficiencias quimiosensoriales son a menudo son los únicos síntomas de advertencia y los predictores más fuertes de infección por SARS-CoV-2.14 Las alteraciones en estos sentidos pueden incluir disminución (hiposmia o hipogeusia) o ausencia de función (anosmia o ageusia),56 sensaciones distorsionadas (parosmia o parageusia) o pútridas ( cacosmia o cacogeusia),56 o incluso alucinaciones (phantosmia o phantogeusia).Aunque el cambio en el sentido del olfato y el gusto se ha estudiado ampliamente por su valor diagnóstico, se sabe poco sobre el curso clínico de dichos síntomas después de covid-19, con evidencia inconsistente sobre la duración de la recuperación.78 En particular, se desconoce si covid-19 -19 la disfunción quimiosensorial relacionada es transitoria o permanente,8 y no está claro qué proporción de pacientes desarrollan disfunción persistente.Además, los factores pronósticos asociados con la recuperación del olfato y el gusto no están claros.Si bien algunos estudios informaron asociaciones con la gravedad inicial de la disfunción, la edad y el sexo,910 no todos los estudios están de acuerdo,1112 y los roles de la carga viral, los síntomas concomitantes y el historial médico no se han estudiado bien.Estos factores plantean importantes preguntas clínicas relevantes para pacientes y médicos, ya que la disfunción persistente del olfato y el gusto podría considerarse un déficit neurológico focal13 y puede tener un impacto en la calidad de vida y la salud general1415 mucho después de la recuperación de covid-19.Los pacientes afectados a menudo se angustian, ya que estas deficiencias pueden dificultar el disfrute de los alimentos y crear problemas de higiene relacionados con el olor corporal y el mal aliento.16 Las disfunciones del olfato y el gusto también pueden estar asociadas con síntomas depresivos,16 desnutrición,17 deterioro cognitivo,18 y mortalidad. 19 En el contexto de la covid-19, la disfunción del olfato se ha postulado como un posible marcador de enfermedad neurodegenerativa acelerada,13 y este síntoma es una característica importante de la covid prolongada.Teniendo en cuenta las secuelas potencialmente graves asociadas con las disfunciones del olfato y el gusto, y la necesidad de que los médicos aconsejen a los pacientes sobre su curso de recuperación anticipado, es esencial investigar la carga de los síntomas persistentes e identificar los factores pronósticos relevantes.Por lo tanto, realizamos una revisión sistemática y un metanálisis para cerrar esta brecha de conocimiento, utilizando avances recientes en digitalización gráfica e inferencia computacional para reconstruir datos de pacientes individuales (IPD) del tiempo hasta el evento directamente a partir de gráficos publicados.En nuestro análisis principal, describimos la incidencia acumulada de recuperación del olfato y el gusto en pacientes con covid-19 a lo largo del tiempo.Con la ayuda de modelos de curación estadísticos paramétricos, estimamos la proporción de pacientes con disfunción persistente del olfato y el gusto relacionada con covid-19.Finalmente, utilizando metanálisis de una y dos etapas a partir de IPD reconstruidos y datos agregados, identificamos los factores pronósticos clave asociados con la duración y la probabilidad de recuperación.Esta revisión se informa de acuerdo con las pautas Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) y Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). La tabla complementaria S1 de 2021 incluye la lista de verificación MOOSE.Se realizaron búsquedas en cinco bases de datos (PubMed, Embase, Scopus y Cochrane Library para estudios publicados y medRxiv para preprints) desde el inicio hasta el 3 de octubre de 2021, utilizando términos de búsqueda para disfunción del olfato, disfunción del gusto y covid-19 (consulte la estrategia de búsqueda completa en los métodos complementarios).También se realizaron búsquedas manuales en las bibliografías de los artículos incluidos y las revisiones relevantes, pero no se identificaron registros relevantes adicionales.Al menos dos de los cuatro autores (RH, NKWT, ESHQ, BKJT) seleccionaron de forma independiente los estudios elegibles (según el título y el resumen, seguidos de los artículos de texto completo), extrajeron los datos relevantes y evaluaron el riesgo de sesgo de manera ciega, con conflictos resuelto por un autor principal (STT).Se incluyeron estudios observacionales (incluidos brazos de control de estudios de intervención) con participantes adultos (≥18 años) que estaban infectados con SARS-CoV-2 y experimentaron disfunción del olfato o del gusto.Se aceptaron mediciones psicofísicas objetivas o autoinformadas de la disfunción del olfato o el gusto, y estudios de pronóstico descriptivo que describían el tiempo de recuperación del olfato o el gusto, si se usaba el análisis de tiempo hasta el evento (supervivencia) y Kaplan-Meier o curvas de incidencia acumulada previsto.Se excluyeron los estudios que no proporcionaron curvas adecuadas, aunque potencialmente relevantes2223, ya que no permitían la reconstrucción gráfica de la DPI.Para los estudios de asociación de factores pronósticos, se incluyeron aquellos que investigaron cualquier variable (p. ej., gravedad inicial de la disfunción del olfato o del gusto, edad, sexo, índice de masa corporal [IMC], origen étnico) en asociación con el tiempo necesario o el grado de recuperación del olfato o gusto, versus pacientes con covid-19 con disfunción del olfato o del gusto que no tenían esta variable.Como buscamos datos agregados, aceptamos estudios independientemente de si proporcionaron curvas de supervivencia.Los estudios de pronóstico descriptivo que inicialmente se excluyeron debido a la falta de curvas de supervivencia se reevaluaron para las asociaciones de factores pronósticos y se incluyeron siempre que fue posible (fig. 1).Se excluyeron los informes de casos, las revisiones, los resúmenes de congresos, los estudios en animales, las publicaciones en idiomas diferentes al inglés y los estudios que informaron solo disfunciones combinadas del olfato y el gusto.Diagrama de flujo PRISMA del proceso de selección de estudios.La tabla complementaria S2 muestra los 18 estudios incluidos en los metanálisis de datos de pacientes individuales reconstruidos y las tablas complementarias S7 y S8.mostrar los 72 estudios incluidos en la revisión sistémica convencional de datos agregados (incluidos 22 estudios que se usaron adicionalmente para metanálisis de datos agregados convencionales)Extrajimos datos clave (ver métodos complementarios) de cada artículo incluido.Para ayudar a la reconstrucción de IPD, extrajimos valores de función de paso, tiempos y tablas de número en riesgo de imágenes vectoriales y ráster disponibles de curvas de supervivencia o falla, que se procesaron y digitalizaron utilizando una herramienta web semiautomática (WebPlotDigitizer, versión 4.5).Cuando fue necesario, nos pusimos en contacto con los autores para obtener datos iniciales de número en riesgo.9Para evaluar el riesgo de sesgo a nivel de estudio, utilizamos la herramienta Quality In Prognosis Studies (QUIPS), según lo recomendado por el Grupo Cochrane de Métodos de Pronóstico.24Inicialmente, reconstruimos los datos de pacientes individuales (IPD, por sus siglas en inglés) de tiempo hasta el evento a partir de curvas digitalizadas de supervivencia o falla resolviendo las ecuaciones límite del producto de Kaplan-Meier invertidas usando algoritmos numéricos iterativos.25 Evaluamos la precisión de la reconstrucción usando métodos publicados (ver métodos complementarios). ).26En el análisis primario, utilizamos un modelo de efectos aleatorios de dos etapas no paramétrico para recuperar una curva de supervivencia resumida sin distribución.27 Este método obtiene una curva de supervivencia resumida sin distribución al expandir el estimador límite del producto de supervivencia para datos de supervivencia agregados.Como no se tuvo en cuenta el evento competitivo de muerte, las tasas de recuperación informadas a intervalos de 30 días se relacionan con la probabilidad de recuperación de los pacientes que siguen vivos antes de tiempo.Se aplicó la extensión de la metodología DerSimonian-Laird para múltiples resultados para tener en cuenta la heterogeneidad entre los estudios.27 Recuperamos los valores de τ2 en cada intervalo de 15 días utilizando la estimación de DerSimonian-Laird.Los pesos se obtuvieron a través de la ponderación de la varianza inversa.Anticipamos una posible meseta de las curvas de incidencia acumulada, lo que podría sugerir una subpoblación heterogénea de pacientes que no recuperan el sentido del olfato o del gusto.Por lo tanto, para estimar la proporción de pacientes con disfunción persistente del olfato o el gusto, ajustamos modelos de curación paramétricos no mixtos distribuidos de Weibull con un enlace logístico para modelar explícitamente los efectos a largo plazo en las curvas de supervivencia de cada estudio, si se observaron mesetas.El modelo de curación sin mezcla asume de manera conservadora que para todos los pacientes, la fracción de curación puede delinearse eventualmente, ya que la propensión a la recuperación se reduce asintóticamente a cero con el tiempo.Por el contrario, los modelos mixtos de curación suponen que una proporción de pacientes, tal como se refleja en la fracción de curación, nunca experimentará una recuperación, y esto es independiente del tiempo.Utilizamos modelos de curado mixto como análisis de sensibilidad.Para optimizar aún más la precisión de los modelos de curación, incluimos solo curvas de Kaplan-Meier con tablas de número en riesgo, ya que los tiempos de seguimiento de los pacientes con estado de censura se recuperaron con mayor precisión.25 La presencia de mesetas en la curva de supervivencia se determinó cuantitativamente utilizando el método del área bajo la curva, donde el área bajo la curva hasta la mediana del tiempo de supervivencia >1 refleja un mayor impacto de los sobrevivientes a largo plazo (o pacientes con disfunción persistente del olfato o del gusto) en el patrón de la curva de supervivencia, y presencia de una meseta.28 A partir de entonces, las fracciones de curación transformadas logit y los errores estándar que las acompañan se agruparon con metanálisis de varianza inversa genérica.Se utilizó un modelo de efectos aleatorios, con el estimador de máxima verosimilitud restringida para estimar τ2 y el ajuste de Hartung-Knapp de las estadísticas de la prueba y los intervalos de confianza. Luego se recuperaron las disfunciones del olfato o del gusto después de la transformación posterior.Para explorar los factores pronósticos asociados con el tiempo de recuperación, analizamos datos agregados de otros estudios en un metanálisis convencional de dos etapas.Había suficientes datos disponibles para agrupar los cocientes de probabilidades no ajustados de varias características de los pacientes en asociación con la probabilidad de disfunción persistente del olfato o del gusto.Siempre que fue factible para metanálisis de dos etapas, evaluamos la variabilidad entre estudios con τ2 y medimos la proporción de variabilidad debida a la heterogeneidad utilizando la estadística I2.30 También evaluamos cualitativamente el sesgo de publicación a través de la inspección visual de la asimetría del gráfico en embudo (funnel plot) y cuantitativamente a través del sesgo de Egger. 31 Cuando se observó asimetría en el gráfico en embudo, utilizamos la técnica de recortar y rellenar, que supone que los efectos de los estudios pequeños se deben a la falta de estudios, para imputar los estudios potencialmente faltantes y volver a estimar el efecto agrupado.32 Realizamos todos los análisis en R (versión 4.0.3) siguiendo la guía del manual Cochrane, y consideró significativo un valor de P bilateral <0,05 (ver métodos complementarios).Evaluamos la calidad de la evidencia agrupada a nivel de resultado utilizando el marco Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE),33 modificado para evidencia pronóstica.34Los pacientes y miembros del público no participaron en el diseño y la ejecución del estudio, ya que se trata de un análisis secundario de los datos publicados.Sin embargo, planeamos involucrar al público en la difusión de nuestros hallazgos, como, entre otros, cobertura de los medios, participación en las redes sociales, boletines y charlas públicas.La figura 1 resume el proceso de selección de estudios.De 4180 registros no duplicados, la selección basada en el título inicial y el resumen arrojó 205 artículos relevantes.Después de la revisión del texto completo, incluimos 18 artículos para metanálisis de DPI reconstruidos y 68 artículos para revisión sistemática y metanálisis de datos agregados.De los 18 estudios (3699 pacientes) incluidos en los metanálisis de IPD reconstruidos (consulte la tabla complementaria S2), 91011123536373839404142434445464748 todos fueron observacionales, con nueve cohortes retrospectivas y nueve prospectivas.Cuatro estudios se realizaron en el ámbito comunitario y 14 estudios en el ámbito hospitalario.Entre estos 14 estudios, cuatro involucraron solo a trabajadores de la salud, cuatro a pacientes hospitalizados, cuatro a pacientes ambulatorios y dos a pacientes hospitalizados y ambulatorios.Ocho estudios investigaron la recuperación del olfato y diez estudios investigaron por separado la recuperación del olfato y el gusto.Diecisiete estudios midieron el olfato mediante el autoinforme y un estudio utilizó tanto el autoinforme como la Prueba breve de identificación de olores objetiva.Los 10 estudios que investigaron la recuperación del gusto utilizaron autoinforme.La mayoría de los estudios utilizaron una definición binaria de recuperación, aunque cuatro estudios sobre el olfato y tres sobre el gusto proporcionaron detalles descriptivos adicionales sobre la recuperación parcial o completa.El punto de partida para la evaluación varió: 11 estudios del olfato y cinco del gusto utilizaron el inicio de la disfunción, dos estudios del olfato y uno del gusto utilizaron un resultado positivo de la prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) SARS-CoV-2, y los estudios restantes utilizaron diagnóstico clínico de covid-19.La evaluación del olfato o el gusto se realizó una vez en nueve estudios, dos veces en dos estudios y en intervalos regulares de diario a mensual en los siete estudios restantes hasta la conclusión del estudio.Se realizaron nueve estudios en Europa, cuatro en América del Norte y cinco en Asia.La edad media de los participantes osciló entre 30,0 y 55,8 años.El porcentaje de participantes masculinos osciló entre 29,0% y 79,4%.Con el uso de QUIPS, el riesgo de sesgo fue alto en cuatro estudios, moderado en siete estudios y bajo en siete estudios (consulte la tabla complementaria S3).Nuestros hallazgos permanecieron inalterados en los análisis de sensibilidad que excluyeron los estudios de alto riesgo (consulte la figura complementaria S1).Los datos de tiempo hasta el evento de 2201 y 1498 pacientes individuales en 18 estudios estaban disponibles para un análisis más detallado.La reconstrucción de IPD fue de calidad adecuada y dentro de márgenes de error aceptables (consulte la tabla complementaria S4 y la figura complementaria S2).Todos los estudios excepto uno mostraron una meseta en la curva de recuperación dentro del tiempo de seguimiento (consulte la tabla complementaria S5).A partir de las curvas de supervivencia resumidas sin distribución de efectos aleatorios, el 74,1 % (95 % intervalo de confianza del 64,0 % al 81,3 %) de los participantes recuperó el sentido del olfato a los 30 días, el 85,8 % (77,6 % al 90,9 %) a los 60 días, el 90,0 % (83,3% a 94,0%) a los 90 días y 95,7% (89,5% a 98,3%) a los 180 días (I2=0,0-77,2%, τ2=0,006-0,050), con una mediana de recuperación de 14,9 días (95% intervalo de confianza de 12,7 a 20,3 días) (fig. 2).Entre cuatro de los estudios incluidos que especificaron el grado de recuperación del olfato,10114149 entre el 12,8 % y el 30,4 % de los pacientes lograron una recuperación parcial y entre el 44,0 % y el 70,0 % lograron una recuperación total durante el seguimiento.Curva de supervivencia resumida de efectos aleatorios no paramétricos a partir de datos de pacientes individuales reconstruidos de tiempo hasta el evento para la recuperación del sentido del olfato y el gusto después de covid-19.1 corresponde al 100%.La línea discontinua azul representa la curva de supervivencia resumida;las líneas moradas representan estudios individuales;los círculos rellenos representan el último tiempo de seguimiento dentro del estudio;la banda azul translúcida representa los intervalos de confianza (IC) del 95 % obtenidos mediante la extensión de la fórmula de Greenwood con el método delta;Las líneas rosa sólida y rosa discontinua representan la proporción agrupada y los IC del 95 % correspondientes de pacientes con disfunción persistente, derivados de la figura 3Según el metanálisis de las fracciones de curación sin mezcla Weibull transformadas logit, alrededor del 5,6 % (95 % intervalo de confianza 2,7 % a 11,0 %, I2=70 %, τ2=0,756, intervalo de predicción 0,7 % a 33,5 %) de los pacientes podría desarrollar disfunción persistente del olfato (fig. 3, véase la figura complementaria S3A).Se encontró asimetría en el gráfico de embudo (prueba de Egger, P = 0,031) (consulte la figura complementaria S4A), y después del ajuste de recorte y relleno para la asimetría, la proporción agrupada aumentó al 11,6 % (intervalo de confianza del 95 %: 5,2 % a 23,9 %), lo que sugiere que cualquier sesgo de publicación habría causado una subestimación de la proporción agrupada de pacientes con disfunción persistente.El análisis de sensibilidad con modelos de curado mixto arrojó una proporción agrupada similar de 6,6 % (intervalo de confianza del 95 %, 3,5 % a 12,0 %) (consulte la figura complementaria S5A).Metanálisis de efectos aleatorios de la fracción de curado sin mezcla de Weibull para estudios individuales de disfunción persistente del olfato y del gusto después de covid-19.1 corresponde al 100%.Los rombos morados estirados son la proporción agrupada con intervalos de confianza (IC) para cada metanálisis de efectos aleatorios;los rombos morados simétricos con líneas horizontales son la estimación del estudio con IC, donde los tamaños de los rombos reflejan el peso relativo asignado a los estudios en el metanálisis.Se utilizó el estimador de máxima verosimilitud restringida para estimar τ2, y se aplicó el ajuste de Hartung-Knapp para probar las estadísticas y los IC.La recuperación del gusto (fig. 2) ocurrió en el 78,8% (95% intervalo de confianza 70,5% a 84,7%) de los pacientes a los 30 días, 87,7% (82,0% a 91,6%) a los 60 días, 90,3% (83,5% a 94,3%) a los 90 días, y 98,0% (92,2% a 95,5%) a los 180 días (I2=16%, τ2=0,000-0,015), con una mediana de tiempo de recuperación de 12,4 días (95% intervalo de confianza 10,3 a 16,3 días).Entre tres de los estudios incluidos que especificaron el grado de recuperación del gusto,104149 entre el 8,3 % y el 30,0 % lograron una recuperación parcial y entre el 50,0 % y el 88,9 % lograron una recuperación total.Basado en un metanálisis de efectos aleatorios de fracciones de curado sin mezcla de Weibull transformadas logit, alrededor del 4,4 % (95 % intervalo de confianza 1,2 % a 14,6 %, I2=0,0-72,1 %, τ2=0,684, 95 % intervalo de predicción 0,2 % a 49,0 %) de los pacientes podría desarrollar una disfunción gustativa persistente (fig. 3, véase la figura complementaria S3B).La inspección visual del gráfico en embudo no mostró evidencia de asimetría que sugiriera efectos de estudio pequeños (consulte la figura complementaria S4B).El análisis de sensibilidad con modelos de curado de mezcla arrojó una proporción agrupada ligeramente superior del 8,2 % (intervalo de confianza del 95 % del 4,1 % al 15,7 %) (consulte la figura complementaria S5B).Dado que los metanálisis de IPD reconstruidos proporcionaron solo un conjunto limitado de factores pronósticos, realizamos una revisión sistemática para investigar todos los factores pronósticos asociados con la probabilidad, la duración y el grado de recuperación del olfato y el gusto en pacientes poscovid-19.Se informaron un total de 80 factores pronósticos para la recuperación del olfato y el gusto en 68 estudios, que comprenden 11 características personales, 20 síntomas, 4 características de disfunción del olfato o el gusto, 7 características de la enfermedad covid-19, 11 condiciones médicas pasadas, 16 intervenciones médicas o tratamientos y 11 variables bioquímicas.Estos hallazgos se resumen primero por estudios individuales (consulte la tabla complementaria S6) y luego por factores pronósticos (consulte la tabla complementaria S7).El IMC, la mayoría de los síntomas (tos, fatiga, rinorrea, dolor de garganta, dolores musculares y articulares) y las comorbilidades médicas (enfermedad cardiovascular, diabetes, enfermedad de los senos paranasales) parecen tener poca correlación con la recuperación del olfato y el gusto en covid-19.La disnea y el tratamiento con esteroides se asociaron con la recuperación del olfato en varios estudios.Sigue siendo equívoco si las variables bioquímicas pueden predecir la recuperación, con pocos estudios aislados que muestren la importancia de los niveles de inmunoglobulina, el recuento de neutrófilos y el recuento de plaquetas.La variante del virus SARS-CoV-2 no se informó en asociación con la recuperación del olfato o el gusto.Había suficientes datos disponibles para realizar un metanálisis convencional de dos etapas de los índices de probabilidad no ajustados informados de varios factores en asociación con la probabilidad de recuperación del olfato y el gusto.Catorce estudios que informaron 37 estimaciones se incluyeron en los metanálisis (fig. 4 y fig. 5).El sexo femenino se asoció fuertemente con una menor probabilidad de recuperación del olfato (odds ratio 0,52, intervalo de confianza del 95 % 0,37 a 0,72, siete estudios, I2=20 %, τ2=0,0224) y gusto (0,31, 0,13 a 0,72, siete estudios, I2 =78%, τ2=0,5121).Una mayor gravedad de la disfunción del olfato se asoció con una menor probabilidad de recuperación del olfato (0,48; 0,31 a 0,73, cinco estudios, I2=10 %, τ2<0,0001), pero no de recuperación del gusto.La congestión nasal se asoció con una menor probabilidad de recuperación del olfato (0,42, 0,18 a 0,97, tres estudios, I2=0 %, τ2<0,001).La edad (aumento por año) y el tabaquismo no se asociaron con la recuperación del olfato.Metanálisis de dos etapas de datos agregados convencionales de varios factores pronósticos en asociación con las probabilidades de recuperación del olfato.Los rombos morados estirados son la proporción agrupada con intervalos de confianza (IC) para cada metanálisis de efectos aleatorios;los rombos morados simétricos con líneas horizontales son la estimación del estudio con IC, donde los tamaños de los rombos reflejan el peso relativo asignado a los estudios en el metanálisis.Las tablas complementarias S7 y S8 muestran estos estudios, con referencias completas.Se utilizó el estimador de máxima verosimilitud restringida para estimar τ2, y se aplicó el ajuste de Hartung-Knapp para probar las estadísticas y los IC.Metanálisis de dos etapas de datos agregados convencionales de varios factores pronósticos en asociación con las probabilidades de recuperación.Los rombos morados estirados son la proporción agrupada con intervalos de confianza (IC) para cada metanálisis de efectos aleatorios;los rombos morados simétricos con líneas horizontales son la estimación del estudio con IC, donde los tamaños de los rombos reflejan el peso relativo asignado a los estudios en el metanálisis.Las tablas complementarias S7 y S8 muestran estos estudios, con referencias completas.Se utilizó el estimador de máxima verosimilitud restringida para estimar τ2, y se aplicó el ajuste de Hartung-Knapp para probar las estadísticas y los IC.Con el marco GRADE (véanse las tablas complementarias S8 y S9), la certeza de la evidencia para cada resultado se consideró de calidad alta, moderada o baja.Se encontró evidencia de alta calidad para el pronóstico descriptivo de la recuperación del olfato y el gusto según el metanálisis de DPI reconstruido.Las pruebas de la tasa de disfunción persistente (fracción de curación) y de las asociaciones pronósticas fueron de calidad moderada a alta.Los médicos solían pasar por alto los trastornos del olfato y el gusto antes de la pandemia de covid-19, posiblemente porque estos sentidos no se consideraban esenciales para la vida en comparación con la visión y la audición.50 Como resultado de la pandemia de covid-19, es posible que ahora los pacientes y los médicos consciente de que estos son problemas importantes que podrían afectar negativamente la calidad de vida, el funcionamiento personal y social, la salud mental, la salud general y la seguridad, mucho después de que los pacientes se recuperen de covid-19.En este metanálisis de datos de tiempo hasta el evento de 3699 pacientes en 18 estudios, se estima que el 74 %, 86 %, 90 % y 96 % de los pacientes informaron recuperación del olfato y el 79 %, 88 %, 90 %, y 98% de recuperación del gusto autoinformada a los 30, 60, 90 y 180 días, respectivamente.Sobre la base de modelos de curación paramétricos, la disfunción persistente del olfato o del gusto puede desarrollarse en aproximadamente el 5% de los pacientes.Los análisis de sensibilidad sugieren que esto podría ser una subestimación.El sexo femenino se asoció con una peor recuperación tanto del olfato como del gusto, mientras que la mayor gravedad inicial de la disfunción y la congestión nasal se asociaron solo con una peor recuperación del olfato.Este estudio utilizó modelos estadísticos completos y flexibles para estimar las curvas de recuperación y la proporción de pacientes que desarrollan una disfunción persistente del olfato y el gusto después de la COVID-19.Utilizamos modelos estadísticos de curación para investigar la recuperación de la disfunción del olfato y el gusto después de la COVID-19 y, potencialmente, nuestros métodos podrían expandirse para cubrir otros síntomas importantes.Nuestras curvas de recuperación son consistentes con los hallazgos de estudios recientes, que sugieren que la recuperación de la disfunción del olfato y el gusto ocurre principalmente al principio del curso de covid-19.751 Más importante aún, nuestros modelos de curación son consistentes con otros estudios que exploraron la prevalencia puntual de la disfunción persistente. en seguimientos prolongados de seis meses a un año.22234952 Excluimos estos estudios porque no proporcionaron gráficos apropiados para la reconstrucción de la DPI para este metanálisis.Estos estudios informaron que el 9,0% de los pacientes tenían poca o ninguna mejoría en el sentido del olfato a los seis meses52;y entre el 7,0 y el 8,6 % todavía presentaban anosmia funcional o deterioro del olfato o del gusto persistente o que empeora al cabo de un año,2249 lo que se corresponde con las predicciones de nuestro modelo de curación del 3-11 % de los pacientes que desarrollan una disfunción persistente.Esto respalda la validez externa de nuestros hallazgos y sugiere que es menos probable que estos pacientes experimenten una recuperación.No obstante, la recuperación incluso después de muchos años sigue siendo posible, en base a estudios previos de pérdida olfativa posviral53;por lo tanto, los pacientes con covid-19 deben ser objeto de seguimiento a largo plazo.Las tasas de recuperación diferenciales podrían explicarse por los mecanismos subyacentes de la disfunción del olfato y el gusto post-covid-19.Brevemente, las barreras conductivas pueden evitar que los olores y sabores lleguen a los receptores, y la interferencia neurosensorial puede bloquear la función del receptor sensorial o la transmisión de señales al cerebro.Actualmente se cree que los mecanismos neurosensoriales son el mecanismo predominante de la disfunción del olfato relacionada con covid-19, 5455 aunque también se han implicado mecanismos conductivos. 2, que conduce a la deciliación y necrosis de las neuronas olfatorias.5557 La velocidad de regeneración variable de las células de soporte y las neuronas sensoriales, influenciada por el grado de inflamación, podría explicar la recuperación tardía del olfato.El daño de las células madre y la inflamación severa también pueden prolongar la disfunción del olfato al ralentizar la regeneración del epitelio olfativo.57 Para la disfunción del gusto, la unión del SARS-CoV-2 a los receptores de la enzima convertidora de angiotensina-2 en las glándulas salivales podría afectar el flujo salival, lo que llevaría a “ disfunción del gusto “conductora”.58 La unión viral con las células de la mucosa oral podría desencadenar inflamación, renovación celular anormal y reducción de la sensibilidad de las papilas gustativas y, por lo tanto, disfunción del gusto neurosensorial,5859 que puede tener una velocidad de regeneración variable.Como estas hipótesis no se han explorado en asociación con las tasas de recuperación, se justifica una mayor investigación mecanicista entre las diferentes subpoblaciones de pacientes con recuperación rápida o disfunción persistente.Aunque no sorprende que una mayor gravedad inicial de la disfunción del olfato pueda prolongar la recuperación, no está claro por qué el sexo femenino se asocia con una peor recuperación y es notablemente consistente con informes previos de disfunción del olfato posviral que afecta de manera desproporcionada a las mujeres.60 Una razón podría ser la mejor olfato y gusto basales en las participantes femeninas,6162 lo que puede resultar en una mayor sensibilidad a los cambios y un mayor deterioro subjetivo.Las explicaciones biológicas también son posibles, ya que el estrógeno aumenta la expresión de la enzima convertidora de angiotensina-2, y el gen de la enzima se encuentra en el cromosoma X.63 Estos hallazgos sugieren que el receptor de la enzima convertidora de angiotensina-2, el sitio de unión del SARS-CoV- 2, puede tener una mayor expresión en las mujeres, o puede expresar heterodímeros que alteran la unión del virus,64 lo que potencia potencialmente la invasión viral en las mujeres.Además, los genes ligados al cromosoma X relacionados con el sistema inmunitario están más activados en las células inmunitarias de las mujeres.64 Aunque la inflamación aguda promueve la regeneración del epitelio olfativo, la inflamación crónica es perjudicial para la recuperación.6566 Estos factores posiblemente podrían explicar la peor recuperación observada en las mujeres y deben investigarse. más lejos.Tampoco está claro por qué la recuperación del gusto ocurre más rápido en los países asiáticos.Una posibilidad son las diferencias étnicas entre continentes, que pueden afectar la percepción del olfato o el gusto,67 así como la susceptibilidad al virus SARS-CoV-2.68 Alternativamente, las variaciones genéticas intercontinentales en el SARS-CoV-2 podrían influir en los mecanismos biológicos.168 de los estudios incluidos no especificaron la distribución étnica de los participantes; sin embargo, se requiere más investigación para explicar este fenómeno.Nuestros hallazgos sugieren una carga importante de disfunciones persistentes del olfato y el gusto.Actualmente se desconoce si estas deficiencias sensoriales podrían estar asociadas con consecuencias relacionadas con la salud a largo plazo.La disfunción del olfato podría predecir el desarrollo de depresión69 y está potencialmente asociada con trastornos neurodegenerativos, que a menudo anuncian manifestaciones neurológicas y cognitivas por varios años.70 Aunque estudios recientes de covid prolongado ya han informado una carga sustancial de confusión mental,71 ansiedad y depresión,72 sigue siendo incierto si la disfunción persistente del olfato después de covid-19 podría pronosticar un mayor riesgo de secuelas neurológicas a largo plazo o trastornos neurodegenerativos. disfunción del olfato o el gusto,2 solo el 5,6 % y el 4,4 % de los pacientes con disfunción persistente del olfato y el gusto se traduce en más de 15 millones y 12 millones de pacientes con disfunciones del olfato y el gusto a largo plazo, respectivamente.Estos pacientes pueden requerir más investigación, seguimiento longitudinal y tratamiento adecuado.Finalmente, estos hallazgos también deben considerarse a la luz de mutaciones virales recientes.La variante omicron SARS-CoV-2 está asociada con una reducción menos notable en la pérdida del olfato y el gusto en comparación con las variantes delta y alfa.73 Esto ha contribuido a aumentar la dificultad para detectar omicron utilizando un enfoque de prueba basado en síntomas.En particular, un gran estudio encontró que solo el 13-16 % de los pacientes perdieron el sentido del olfato y el gusto durante el período en que la variante omicron era dominante, en comparación con el 44 % cuando dominaba la variante delta.73 Esto puede ser secundario a alteraciones en la proteína espiga omicrón,74 que podría resultar en una fusión de la membrana celular menos eficaz y en la entrada de la célula huésped olfativa.Por lo tanto, la recuperación del olfato y el gusto también podría seguir un curso diferente después de una infección relacionada con el omicrón.Aunque la disfunción del olfato y el gusto son menos comunes con omicron, la transmisibilidad cuádruple de omicron en comparación con la variante delta aún puede implicar un aumento neto en la prevalencia de trastornos quimiosensoriales.75 Como no encontramos estudios relevantes en nuestra búsqueda sistemática que estratificaran la recuperación según variante SARS-CoV-2, esta sigue siendo un área importante de investigación futura.no tener relaciones financieras con ninguna organización que pueda tener interés en el trabajo presentado en los tres años anteriores;ninguna otra relación o actividad que pudiera parecer haber influido en el trabajo presentado.Procedencia y revisión por pares: No encargado;revisado por pares externos.Este es un artículo de acceso abierto distribuido de acuerdo con la licencia Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), que permite que otros distribuyan, remezclen, adapten, construyan sobre este trabajo sin fines comerciales y licencien sus trabajos derivados en diferentes términos, siempre que el trabajo original se cite correctamente y el uso no sea comercial.Consulte: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.Gracias por su interés en hacer correr la voz sobre The BMJ.NOTA: Solo solicitamos su dirección de correo electrónico para que la persona a la que le está recomendando la página sepa que usted desea que la vea y que no se trata de correo no deseado.Nosotros no guardamos ninguna dirección de correo electrónico.Esta pregunta es para probar si usted es un visitante humano o no y para evitar envíos automáticos de spam.